Multnombraj Strategioj Devas Antaŭvidi, Elradikiĝi de Infekto
La historio de la VIH-vakcina evoluo estis markita de multaj malsukcesoj kaj seniluziiĝoj, kun ĉiu ŝajna "progreso" prezentante eĉ pli da defioj kaj obstakloj venki. En iuj okazoj, ŝajnas, ke unu esploristoj antaŭ unu paŝo prenas, neprovizitan obstaklon reagas ilin per unu kaj eĉ du paŝoj.
En iuj manieroj, ĝi estas justa takso, ĉar ni ankoraŭ devas vidi fareblajn vakcandidaton.
Aliflanke, scienculoj efektive faris grandajn paŝojn en la lastaj jaroj, gajnante pli grandan komprenon pri la kompleksaj dinamikoj de HIV-infekto kaj la respondo de la korpo al tia infekto. Tuj kiam ĉi tiuj progresoj estas kuraĝaj, iuj nun kredas, ke vakcino eblas ebla en la sekvaj 15 jaroj (inter ili, Nobel-premiulo kaj HIV -ekskluzivanto Françoise Barré-Sinoussi ).
Ĉu tia vakcino estos atingebla, sekura, kaj facile administri kaj distribui al tutmonda loĝantaro, oni devas vidi. Sed kion ni scias certe estas, ke kelkaj ŝlosilaj baroj devos esti solvitaj, se iu tia kandidato iam ajn moviĝos preter la pruvo-de-koncepto.
3 Vojoj, kiuj HIV-Hundaj Vakcaj Efikoj
De la plej fundamenta vidpunkto, klopodoj por disvolvi HIV-vakcinon estis malhelpitaj de la genetika diverseco de la virus mem. La reprodukta ciklo de HIV ne nur estas rapida (iom pli ol 24 horoj) sed estas inklinaj al oftaj eraroj, forĵetante mutatajn kopiojn de si mem, kiuj rekomencas novajn ceciojn pro tio ke la viruso preterpasas de persono al persono.
Disvolvi ununuran vakcinon kapablan elradikigi pli ol 60 regantojn kaj ankaŭ multajn rekompencajn cepaĵojn - kaj sur tutmonda nivelo - fariĝas multe pli malfacila kiam la kutimaj vakcinoj nur povas protekti kontraŭ limigita nombro de viraj cepoj.
Due, lukti la VIH postulas fortikan respondon de la imuna sistemo, kaj ĉi tion denove, kie sistemoj malsukcesas.
Tradicie, specialigitaj blankaj globuloj nomitaj KD4-ĉeloj komencas la respondon per signaloj de murdaj ĉeloj al la loko de la infekto. Ironie, ĉi tiuj estas la samaj ĉeloj, kiuj HIV celas por infekto. Per tio, la VIH ŝaltas la kapablon de la korpo defendi sin kiel la KD4-populacio estas sisteme malplenigita, rezultigante la eventualan rompon de defendoj nomitaj imuna elĉerpiĝo .
Fine, la erradiko de la VIH estas malhelpita de la kapablo de la viruso kaŝi de la imunaj arieruloj de la korpo. Baldaŭ post infekto, dum alia VIH cirkula libere en la sanga fluo, subaro de virus (nomita proviruso ) enkorpiĝas en kaŝitaj ĉelaj sulkaroj (nomitaj latentaj rezervujoj ). Fojo ene de ĉi tiuj ĉeloj, VIH estas ŝirmita de detekto. Anstataŭ infekti kaj mortigi la gastigantan ĉelon, la latenta VIH simple dividas kune kun la gastiganto kun ĝia genetika materialo nerompita. Ĉi tio signifas, ke eĉ se libera cirkulado de VIH forigas, la "kaŝita" viruso kiel ebleco por reagi kaj komenci infekton denove.
Baroj por superi
Oni ekkomprenis en la lastaj jaroj, ke venkante ĉi tiujn obstaklojn postulos multoblan strategion kaj ke ununura aliro neŝajne atingos la celojn necesajn por disvolvi steriligan vakcinon.
La ĉefaj komponantoj de ĉi tiu strategio devus, sekve, devas trakti:
- Manieroj neŭtrigi la amason de genetikaj HIV-aĵoj
- Vojoj instigi la taŭgan imunan respondon necesa por protekto
- Vojoj por subteni la integrecon de la imunaj sistemoj
- Vojoj forigi kaj mortigi latentajn virusojn
Progreso okazas en multaj ĉi tiuj proponitaj strategioj, kun diversaj niveloj de efikeco kaj sukceso, kaj povas esti iomete difinitaj kiel sekvas:
Stimulante "Ampleksa Neŭtrala" Imuna Respondo
Inter homoj, kiuj vivas kun VIH, ekzistas subaro de individuoj, konataj kiel elitaj regiloj (EC), kiuj ŝajnas havi naturan reziston al VIH .
En la lastaj jaroj, scienculoj komencis identigi la specifajn genetikajn mutaciojn, kiujn ili opinias konforme al ĉi tiu natura protekta respondo. Inter ili estas subaro de specialigitaj defendaj proteinoj konataj kiel larĝe neŭtraligantaj antikorpoj (aŭ bNAbs) .
Antikorpoj protektas la korpon kontraŭ specifa kaŭzanta malsano (patogeno). Plej multaj estas ne-larĝe neŭtrigantaj antikorpojn, signifante, ke ili nur mortigas unu aŭ plurajn patogenajn specojn. Kontraŭe, bNAbs havas la kapablon mortigi larĝan spektron de HIV-variantoj-ĝis 90% en iuj kazoj-tiel limigante la virojn 'kapablon infekti kaj disvastiĝi.
Ĝis nun, scienculoj ankoraŭ identigis efikan rimedon por indiki respondon de bNAb al niveloj kie ĝi povas esti konsiderita protekta, kaj ke tia respondo probable daŭros monatojn aŭ eĉ jarojn por disvolvi. Komplikantaj aferoj eĉ pli plue estas la fakto, ke ni ankoraŭ ne scias, ĉu la stimulo de ĉi tiuj bNAboj povus esti malutila, ĉu ili povus agi kontraŭ la propraj ĉeloj de la korpo kaj negatigi, ke ia taŭga traktado povus rikolti.
Laŭ tio, multe da fokuso estas metita sur la rekta inokulo de bNAboj en homojn kun establita HIV-infekto. Unu tia bNAb, konata kiel 3BNC117, aperas ne nur por bloki la infekton de novaj ĉeloj sed ankaŭ por malplenigi ĉelojn de VIH-infektitajn ĉelojn. Tia alproksimiĝo povus unu tagon permesi alternativan aŭ kompletan aliron al terapio por homoj jam infektitaj kun la viruso.
Subtenado aŭ Restarigo de Imuna Integrieco
Eĉ se sciencistoj povis efike indukti la produktadon de bnAbs, ĝi verŝajne postulos fortikan imunan respondon. Ĉi tio estas konsiderita grava defio pro tio, ke la VIH mem kaŭzas imunan eksplodon per aktive mortigo de KD-ĉeloj de "helpanto".
Plue, la kapablo de la korpo kontraŭbatali HIV kun la nomataj "murdaj" KD-ĉeloj-T-CD8 iom post iom malaperas laŭ la tempo, kiam la korpo suferas, kion oni konas kiel imuna elĉerpiĝo . Dum kronika infekto, la imuna sistemo konstante reguligos sin por certigi, ke ĝi ankaŭ ne estas superstimulada (kaŭzanta aŭtonomunan malsanon) aŭ subestimulita (permesante ke patogenoj disvastiĝu senĉese).
Aparte dum la longdaŭra HIV-infekto, senativigo povas rezultigi kiel CD4-ĉeloj iom post iom elŝaltiĝas kaj la korpo malpli kapablas identigi la patogenon (situacion simila al la pacientoj kun kancero). Kiam tio okazas, la imuna sistemo malofte "metas la bremsojn" laŭ taŭga respondo, igante ĝin malpli kaj malpli kapabla defendi sin mem.
Scienculoj ĉe Emory-Universitato komencis esplori la uzadon de klonitaj antikorpoj nomataj ipilimumab , kiuj povas "liberigi la bremsojn" kaj reinvigorate K8-T-ĉelon.
Unu el la plej entuziasme ricevitaj pecoj de esplorado, nuntempe en primaj provoj, implikas la uzon de la malebligita "ŝelo" de komuna herp-virus nomita CMV en kiu estas enmetitaj ne-malsan-kaŭzantaj fragmentojn de SIV (la primata versio de HIV) . Kiam temoj estas inokulitaj kun la genetike ŝanĝita CMV, la korpo respondis al la "moko" infekto per akceli KD8-ĉel-produktadon por batali pro tio, kion ili opinias, kiel ili kredas kiel SIV.
Kio faras ke la modelo de CMV precipe konvinkas estas la fakto, ke la herpesa viruso ne estas forigita de la korpo, kiel malvarma viruso, sed daŭre ripetas. Ĉu ĉi tio asignas al longtempa imuna protekto ankoraŭ devas esti determinita, sed ĝi havigas konvinkan pruvon de koncepto.
Klara kaj Mortiganta Latenta VIH
Unu el la plej grandaj obstakloj pri evoluado de VIH-vakcino estas la rapideco per kiu la viruso kapablas establi latentajn rezervojn por eviti imunan detekton. Oni kredas, ke tio povas okazi tiel rapide kiel kvar horojn en kazo de anal-seksa transdono -produktante rapide de la loko de infekto al la ganglioj-ĝis ĝis kvar tagoj en aliaj specoj de seksa aŭ ne-seksa transdono .
Ĝis nun ni tute ne certas, ke kiom vastaj aŭ grandaj ĉi tiuj rezervujoj povas esti nek ilia potencialo por efektivigi viralan resalton (tio estas, reveno de viruso) en tiuj, kiuj kredis liberigitaj de infekto.
Kelkaj el la plej agresemaj pecoj de esploro hodiaŭ implikas nomitan "piedbatan mortigan" strategion per stimulaj agentoj, kiuj povas "piedbati" latentan VIH for de kaŝado, per tio permesante malĉefa agento aŭ strategio "mortigi" la lastatempe vunditan viruson.
En ĉi tio konsideras, scienculoj havis iom da sukceso uzante drogojn, nomitaj HDAC-inhibidores, kiuj tradicie uzis por trakti epilepsion kaj humorojn. Dum studoj pruvis ke pli novaj HDAC-drogoj kapablas "vekiĝi" senmakulajn virojn, neniu ankoraŭ povis liberigi la rezervujojn aŭ eĉ malpliigi sian grandecon. Esperantoj nuntempe estas kovritaj per la kombinita uzo de HDAC kaj aliaj novaj drogaj agentoj (inkluzivas PEP005 , uzitaj por trakti tipon de sun-rilata haŭtkancero ).
Pli malfacila, tamen, estas la fakto, ke la inhibidores de HDAC povas potenciale kaŭzi toksomecon kaj la forigon de la imunaj respondoj. Kiel rezulto, scienculoj ankaŭ rigardas klason de drogoj, nomitaj TLA-agonistoj, kiuj ŝajnas povi spuri imunan respondon anstataŭ "ŝvebi" la virpon for de kaŝado. La unuaj unuaj studoj estis promesplenaj, kun ne nur mezurebla redukto de la latentaj rezervujoj, sed signifa pliigo de kolo "killer" aktivigo de ĉeloj.
> Fontoj:
> Rubens, M .; Ramamoorthy, V .; Saxena, A .; et al. "VIH-vakcino: Lastatempaj Avancoj, Fluaj Vojoj kaj Estontaj Direktoj". Revuo pri Imunologio-Esploro. Aprilo 25, 2015; Vol. 2015; doi: 10.1155 / 2015/560347.
> Markowitz, M. "HIV Elite Controller Study (MMA-0951)." La Universitato Rockefeller; Nov-Jorko, NY; Februaro 9, 2011.
> Skolofoj, T .; Klein, F .; Braunschweig, M .; et al. "HIV-1-terapio kun monoclonala antikorpo 3BNC117 eligas administrantajn imunajn respondojn kontraŭ HIV-1." Scienco. Majo 5, 2016; doi: 10.1126 / science.aaf0972.
> Jones, R .; Aŭ'Connor, R .; Mueller, S .; et al. "Histone Deacetylase Inhibitors Malhavas la Elimini de HIV-Infected Cells de Citotoxic T-Lymphocytes . " PLoS Pathogens . Aŭgusto 14, 2014; 10 (8): e1004287 DOI: 10.1371 / journal.ppat.1004287.
> Moody, M .; Santra, S .; Vandergrift, N .; et al. "Toll-Like Receptor 7/8 (TLR7 / 8) kaj TLR9 Agonists Cooperate To Improve HIV-1 Koverta Antikorpo Respondoj en Rhesus Macaques." Ĵurnalo de Virologio. Marto 2014; 88 (6): 3329-3339.