Meze de 2017, Merck anoncis favorajn rezultojn kun sia REVALA juĝo, fundamentan rezulton studadon kun ilia enketa drogo, anacetrapib. Anacetrapib estas desegnita por pliigi HDL-kolesterolon ("bonan" kolesterolon) nivelojn. La gazetara eldono de Merck deklaris, ke, kiam aldonita al statinoterapio , anacetrapib signife reduktis la efikon de cardiovaskulaj eventoj en pacientoj, kiuj havis altan riskon por kora malsano .
La anonco fariĝis granda surprizo al plej multaj kardiologoj.
Kial Surprizo?
Anacetrapib estas kolesterolo-ester-translokiga proteino (CETP) inhibilo, klaso de drogoj specife desegnita por multe pliigi sangajn nivelojn de HDL-kolesterolo. Ĉar levitaj HDL-kolesterolo-niveloj longe asociis kun reduktita cardiovaskula risko, spertuloj longe kredis, ke drogoj, kiuj malhelpis CETP, rezultus esti tre utilaj en homoj, kies kortovaskula risko estas alta.
Sekve, ekde la 1990-aj jaroj diversaj drog-kompanioj elspezis miliardojn da dolaroj evoluantaj kaj provantaj plurajn CETP-inhibidores. Kartiovaskulaj spertuloj kaj investantoj same estis preskaŭ unuanimaj pensante ke almenaŭ kelkaj el la CETP-inhibidores fariĝus blokoj.
Ĝi ne rezultis tiel. Fakte, dum pluraj jaroj antaŭ la anonco de Merck 2017, la inhibidores de la CETP estis universale konsiderata kiel unu el la plej kostaj "bustoj" en farmacia historio.
Eĉ kun la preliminacia deklaro de sukceso de Merck kun anacetrapib, multaj fakuloj restas skeptikaj, ke la CETP-inhibidores ĝenerale aŭ anaketrapiboj en aparta, havos multan pozitivan efikon sur la homaj vivoj aŭ sur ajnaj profitoj de la kompanio de drogoj.
Mallonga Historio de CETP-Inhibidores
Malpermesante la enzimon de CETP iĝis alloga celo por drogantoj en la 1990-aj jaroj, kiam oni lernis, ke roedores malhavantaj de CETP havis altajn nivelojn de HDL kaj rezisto al atherosclerosis .
Baldaŭ poste (unufoje esploristoj komencis serĉi ilin), kelkaj homoj ankaŭ estis identigitaj, kiuj havis mutaciojn en sia CETP-geno, kiu rezultis esti asociita kun alta HDL-niveloj kaj tre reduktita risko de koronia arterio-malsano (CAD) .
La implikaĵo estis evidenta: simple desegni drogojn kiuj detenas CETP, kaj vi levos nivelojn de HDL kaj tiel reduktos la cardiovaskulajn malsanojn. Kun granda penado kaj kun granda kosto, pluraj drogaj kompanioj lanĉis grandajn programojn por fari tion. Kaj meze de la 2000-aj jaroj, klinikaj provoj kun pluraj promesplenaj inhibidores de CETP, al granda fervorulo kaj la entuziasma kalkulo de antaŭ-elĉerpitaj kokidoj.
Do la surprizo estis vera, dum pli ol jardeko, la rezultoj de klinikaj provoj kun CETP-inhibidores estis (por diri la plej malpli) seniluziiĝaj.
La unua drogo por malsukcesi estis torcetrapib (Pfizer), en 2006. En la ILLUMINATE-provo, homoj de altkoraĝa loĝantaro estis hazardigitaj por ricevi ĉu torcetrapib aŭ placebo (kune kun statino). La inhibidor de la CETP ŝajnis fari, kion ĉiuj volis fari: la homoj ricevantaj torcetrapib havis 72% pliiĝon en HDL-niveloj kaj 24 procentoj malpliiĝis en LDL-kolesterolo, tial oni anticipis grandan redukton en kardojvaskulaj eventoj.
Tamen, la kontraŭa okazis. Al la fino de la studo, homoj aleatorigitaj al torcetrapib efektive havis 25 procenta pliigon en cardiovaskulaj eventoj, kaj 58 procentoj pliigas mortojn. Pfizer rapide forlasis torcetrapib.
Spertuloj esprimis disvastigitan kaj surprizitan surprizon ĉe ĉi negativa rezulto. La surprizo turniĝis al rezigno dum la sekvaj jaroj, ĉar aliaj CETP-inhibidores sub disvolviĝo ankaŭ ne plibonigis la rezultojn, malgraŭ produktado de grandaj kreskaj en HDL-kolesterolo.
En 2012, Hoffman-La Roche haltigis la disvolviĝon de ilia CETP-inhibilo, dalcetrapib, kiam intera analizo de ilia granda klinika juĝo montris neniun klinikan profiton.
Kaj en 2015 Eli Lilly haltigis sian evoluon de evacetrapib, pro la sama kialo.
Antaŭ 2015, preskaŭ ĉiuj kredis, ke persekuti la inhibidores de CETP fariĝis blinda strateto. Efektive, Merck konsideris ĉesigi sian REVAL-provon kun anacetrapib en tiu tempo, sed fine elektis daŭrigi.
Per la tempo Merck faris sian Junion, 2017-anoncon, estis ŝajne la sukceso de CETP-inhibilo, ne ĝia fiasko, tio rezultis esti la surprizo.
Efektive, neniu devus vere esti surprizita
Se ni intencas rigardi, kio estas konata pri HDL- lipoproteinoj kaj CETP, la "surprizaj" rezultoj viditaj kun la diversaj CETP-inhibidores ne estus tiel surprizaj.
Ĝi rezultas, ke la agoj de la enzimo de CETP estas tre kompleksaj, kaj ĝi havas diversajn efikojn sur ne nur HDL-kolesterolo, sed ankaŭ LDL-kolesterolon, kaj sur aliaj aspektoj de lipida metabolo. Pro ĉi tiu komplekseco, ĝi vere ne povas esti antaŭvidita antaŭ preni, kian efikon reduktiĝos en la enzimo de CETP sur klinikaj rezultoj. La esplora literaturo efektive provizas multan evidentecon, ke la inhibición de CETP povus fari pli malbonajn aferojn en certaj cirkonstancoj.
Ekzemple, dum (kiel ni rimarkis) iuj homoj kun genetika redukto en CETP-aktiveco havas altajn nivelojn de HDL kaj reduktita risko de cardiovaskulaj malsanoj, rezultas, ke aliaj, kiuj havas malsaman tipan genetikan redukton en CETP, havas altajn nivelojn de HDL sed pliigita risko de kora malsano. Ŝajnas, ke la enzimo de CETP foje povas antaŭenigi, kaj foje protekti ĝin, akcelis aterosclerosis, laŭ la genetika profilo de persono, sur sia metabola stato, kaj probable en aliaj faktoroj.
Por ilustri ĉi tiun punkton, esploristoj ŝajnas identigi subconjunulon de la ILLUMINAT-provo, kiu havis certan genetikan profilon, en kiu torcetrapib reduktis la cardiovaskulajn riskon (malgraŭ la fakto, ke ĉi tiu drogo plimalbonigis rezultojn en la ĝenerala populacio). Eble la sukcesa uzo de CETP-inhibidores postulos la zorgeme elektadon de pacientoj, uzante genetikan kaj / aŭ metabola profilaĵon.
La punkto estas, la sukceso aŭ fiasko de CETP-inhibo estas kompleksa kaj multifactoria, kaj iu ajn, kiu asertas esti "surprizita" per klinikaj rezultoj kun iu ajn el ĉi tiuj drogoj, probable ne komprenas kiom komplika ĉi tiu problemo rezultas.
Will Anacetrapib Turnas Esti Granda Festo?
En la REVALA juĝo, pli ol 30,000 homoj kun atherosclerota vascula malsano estis hazardigitaj por ricevi ĉu anacetrapib plus altan dozon atorvastatin aŭ atoravstatin sole. Post kvar jaroj, ekzistis 9% de redukto en cardiovaskula risko en tiuj ricevantaj anacetrapib. La rezulto mezurita en la REVIVA studo estis komponaĵo de morto de CAD, koratako , kaj postulo por korona arterio-revaskulareco (tio estas, preterpasi kirurgion kaj / aŭ stenton ). Tamen, ne estis redukto de ĝenerala morteco.
En gazetara komuniko, Merck indikis ke ili "konsideros ĉu dosieron" por drogprovizo kun la FDA. Ĉi tiu ŝajna retozo estas nekutima por gazetara komunikado anoncanta sukcesan klinikan juĝon. Probable taŭga agnosko, ke la grando de profito de anacetrapibo aspektas iomete marĝena, almenaŭ kiam oni komparas kun nekonataj riskoj de longtempa terapio kun ĉi tiu drogo.
Anacetrapib estas konservita dum longaj tempoj en grasaj ĉeloj, kaj tiel restas en la korpo dum longa tempo. Ĉi tio povus esti grava maltrankvilo, se oni diras, ke malofta sed serioza toksikeco estas malkovrita. Ĉi tiu faktoro estas unu, kiun la kompanio devos "konsideri" kiel ĝi decidas ĉu antaŭeniri.
Do ŝajnas dubinda, ke Merck atendas grandajn aferojn de ĉi tiu drogo, kaj ŝajnas tre neprobabla, ke anacetrapib finfine fariĝos la plej malhelpa CETP-inhibilo, kiun ĉiuj iam atendis.
Ĝuste nun ŝajnas pli verŝajne, ke anacetrapib eble fariĝos, se io ajn, nukla agento en la administrado de cardiovaskula risko.
Vorto De
La anonco de Merck pri sukcesa rezulto en ilia kliniko kun la CETP-inhibitoro anacetrapib, dum kuraĝigo, devus esti rigardita ĉirkaŭrigarde ĉe ĉi tiu tempo.
Donita la seniluziiĝan historion de aliaj inhibidores de CETP, kelkaj el la specialecoj de ĉi tiu aparta drogo, kaj la fakto, ke Merck mem ŝajnas nekonsidera pri la drogo, ni ne tro emociiĝus ĉe ĉi tiu punkto pri anacetrapibo kiel grava nova maniero por redukti la cardiovaskulajn riskon .
> Fontoj:
> Kosmas CE, DeJesus E, Rosario D, et al. CETP-Malpermeso: Pasintaj Malsanoj kaj Estontaj Esperoj. Klinikaj Medicinaĵoj: Kardiologio 2016: 10 37-42 doi: 10.4137 / CMC.S32667.
> La Grupo Collaborativa HPS3-TIMI55-REVEAL. Efektoj de Anacetrapib en Pacientoj kun Atherosclerotic Vascular Disease (REVEAL). N Engl J Med 2017; doi: 10.1056 / HEJMoa170664.